今天分享一篇.8.23发表在《Chest》杂志上的文章，此文介绍了免疫检查点治疗非小细胞肺癌的获益与肺*性。至于获益，我们前面曾经翻译过NCCN指南，可以直接翻阅链接
非小细胞肺癌NCCN指南免疫治疗翻译（年第6版）（1）
非小细胞肺癌NCCN指南免疫治疗翻译（年第6版）（2）
现在让我们了解一下免疫治疗的肺*性
免疫抑制剂肺炎的定义
免疫抑制剂肺炎（Checkpoinginhibitorpneumonitis,CIP）是抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的不良反应，虽然发生率低但却不容忽视。免疫抑制剂肺炎定义为在排除新的感染（基于痰和/或支气管肺泡灌洗微生物培养）的情况下，在胸部影像学检查上发现新的浸润病灶，患者出现呼吸困难和/或其他呼吸道症状如咳嗽、氧饱和度下降。
被低估的免疫抑制剂肺炎
与其他免疫相关不良反应不同，大部分免疫抑制剂肺炎（＞2级）都需要高剂量口服或肠外激素治疗。一项大规模的回顾性研究发现，在接受过免疫检查点抑制剂治疗的多种肿瘤患者中，免疫抑制剂肺炎的总发生率为5%，86%的患者都可以通过激素治疗缓解。但仍有14%的免疫抑制剂肺炎发生的患者对激素治疗没有缓解，对其他的免疫制剂药物效果很差，具有较高的死亡率。对于在非小细胞肺癌患者中免疫抑制剂肺炎的发生率目前还知之甚少。在非小细胞肺癌的临床研究中，免疫抑制剂肺炎的发生率通常报道在3.5%-5%。I期关于非小细胞肺癌的免疫抑制剂治疗临床研究中有报道肺炎的发生率为7-13%。在更早的临床研究中，患者曾有记录呼吸困难、咳嗽或胸痛等症状，但并没有给出免疫抑制剂肺炎的诊断。免疫抑制剂肺炎的发生率可能与临床使用的特定的免疫检查点抑制剂有关。一项最近发表的回顾性Meta分析显示使用抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患者，与使用抗PD-L1治疗相比，具有更高的肺炎发生率。免疫检查点抑制剂的联合和/或同步治疗可能也会影响肺炎的发生率，例如最近的一项III期非小细胞肺癌的临床研究显示，在同步放化疗后序贯使用抗PD-L1抑制剂durvalumab治疗，患者中报道了更高的肺炎发生率。但是在临床试验之外的真实临床实践中非小细胞肺癌患者中免疫抑制剂肺炎的发生率还不清楚。总之，免疫抑制剂肺炎的发生率可能被低估了，也可能会随着新的免疫抑制剂的出现而发生变化。
免疫抑制剂肺炎的临床表现
免疫抑制剂肺炎患者的临床表现并没有特异性，往往表现为呼吸困难、咳嗽、发热、胸痛和进行性的活动耐受力下降。从开始使用药物到症状发生的时间间隔长短不一。Naidoo等进行的一项回顾性研究发现接受抗PD-1/PD-L1免疫抑制剂治疗不同肿瘤患者中免疫抑制剂肺炎的中位发生时间为2.8个月。而我们的经验却发现免疫抑制剂肺炎的症状出现时间大不相同，发生早的可以在免疫抑制剂使用后数个小时或数天，发生晚的可以在免疫检查点抑制剂使用后几个月后出现。总体来说在我们中心，更高、更严重的免疫抑制剂肺炎往往发生在免疫治疗开始后的-天内。对于怀疑免疫抑制剂肺炎的患者，仅仅进行体检是远远不够的。与间质性肺疾病相似，更为严重的免疫抑制剂肺炎听诊的时候可能会表现为爆裂音。免疫抑制剂肺炎可以单纯出现而不伴有其他器官的*性，因此没有其他部位的免疫相关*性并不能帮助确诊免疫抑制剂肺炎。
免疫抑制剂肺炎的诊断是排他性的诊断。除了病史和体检之外，我们一般进行纤维支气管镜灌洗液检测，对于某些患者进行纤维支气管镜活检来排除感染从而做出免疫抑制剂肺炎的诊断。
影像学表现
胸部CT是诊断肺炎的影像学选择。增强CT一般没有必要，除非考虑肺栓塞或其他血管疾病才考虑做增强CT。尽管对于肺药物*性的CT影像学表现进行了广泛的研究，但不同的药物所带来的影像学特点各不相同。同样的，免疫抑制剂肺炎的CT表现也同样千差万别。
免疫抑制剂肺炎可以表现为一系列肺损伤，从急性期（急性间质性肺炎）到机化期（机化性肺炎）和纤维化期（非特异性间质性肺炎）。此外，与过敏性肺炎和非特异性磨玻璃结节相关的变化也可以出现。Nishino等报道了20例免疫抑制剂肺炎的CT表现：65%呈机化性肺炎，15%呈非特异性间质性肺炎，10%为超敏性肺炎，10%为急性间质性肺炎/急性呼吸窘迫综合征。肺炎的级别和肺损伤的程度相关，最高的级别是急性间质性肺炎/急性呼吸窘迫综合征，其次为机化性肺炎，最后是非特异性间质性肺炎。Naidoo等开展的另外一项研究显示，不同肿瘤患者中发生的免疫抑制剂肺炎中，19%为机化性肺炎，37%为肺部磨玻璃结节，22%为间质性肺炎，7%为过敏性肺炎，15%为非特异性肺炎。
纤维支气管镜的应用
目前来说采用纤维支气管镜来确诊免疫抑制剂肺炎的作用尚未明确。一般来说，多数患者采用纤维支气管的目的是用来排除肺部感染。但是，免疫检查点抑制剂的使用是否会增加不典型感染的风险目前尚不明确。由于很多接受免疫治疗的患者具有其他导致不典型感染（如真菌、病*等）的危险因素，例如之前使用过激素或化疗，白细胞降低等，因此我们对大部分怀疑免疫抑制剂肺炎的患者都进行纤维支气管镜检查。在做出免疫抑制剂肺炎诊断之前进行纤维支气管灌洗液检查是非常必要的。
病理学发现
目前对免疫抑制剂肺炎的肺活检病理发现还知之甚少。由于大多数患者接受了经支气管活检，活检样本往往有限，病理学表现往往呈非特异性（一般为机化性肺炎或细胞间质肺炎）。Naidoo等报道了11例免疫抑制剂肺炎患者的活检病理表现：机化性肺炎，弥漫性肺泡损伤，肉眼肿性炎。此外，部分患者的病理切片中还会发现嗜酸性粒细胞。Delaunay等报道6例经纤维支气管镜活检的标本中发现淋巴细胞。尽管有这些研究结果，但具体的机制研究还相对欠缺。
治疗策略
目前还没有前瞻性的临床研究来评估治疗免疫抑制剂肺炎的最佳治疗策略。目前的指南和推荐都是基于个案报道和小规模的临床研究结果。治疗免疫抑制剂肺炎的主要方法是皮质类固醇治疗。一旦免疫抑制剂肺炎的诊断确立，患者就应该接受起始高剂量（1-4mg/kg）的强的松/等剂量激素。
目前的指南推荐，对于低级别（例如2级）免疫抑制剂肺炎，应该给予1mg/kg/每天的强的松治疗；对于更高级别（例如3-4级）免疫抑制剂肺炎，应该给予2-4mg/kg/每天的强的松治疗。对于使用激素治疗48-72小时后仍然没有临床改善的患者就应该被认为是激素抗拒的类型。对于这些激素抗拒的人群，有一些二线的免疫抑制药物进行了尝试使用，效果不一。但是目前没有明确的证据来推荐哪种药物对这种激素抗拒的患者作为挽救治疗的效果更好。
1.高剂量激素上文已经提到，免疫抑制剂肺炎的主要治疗方法是马上使用高剂量的激素（1-4mg/kg强的松/等剂量激素）。根据临床研究报告和患者信息记录，对于免疫抑制剂肺炎使用激素的有效率在70%-80%。基于共识意见，高于2级的任何级别的肺炎都应该使用激素治疗。目前还没有临床研究来确定激素的剂量，使用持续时间或使用途径。在我们这里，一般采用强的松1mg/kg,连用3周后重新评估效果、
2.InfiximabInfiximab是TNF-α抑制剂，目前批准用于炎性肠道疾病、风湿性关节炎、牛皮癣和强制性脊柱炎。一些少量样本的研究报道了在临床试验中Infiximab治疗激素抗拒免疫抑制剂相关肠炎的有效性。个案报道Infiximab可能对激素抗拒的肺炎有效，因此目前Infiximab对免疫抑制剂肺炎的推荐主要是从肠炎的数据进行的外推，对于免疫抑制剂相关肺炎的明确证据还非常欠缺。
3.静脉注射免疫球蛋白静脉注射免疫球蛋白在临床上已经应用几十年来治疗不同的感染和炎性疾病，它可以通过不同的机制来发挥其抗炎效果，包括自身抗体的中和以及调整T细胞和B细胞的功能。静脉注射免疫球蛋白已经被用于治疗其他免疫治疗相关不良反应，比如重症肌无力。与其他的免疫抑制药物不同，静脉注射免疫球蛋白并不削弱自身免疫和体液免疫对感染的反应。于是对于高度怀疑具有伴随感染的免疫抑制剂相关肺炎的患者，静脉注射免疫球蛋白是一种具有吸引力的选择。此外，回顾性的分析显示，大部分难治性肺炎患者的死因主要是败血症，静脉注射免疫球蛋白可能是治疗免疫抑制剂相关肺炎的二线治疗选择。
4.TocilizumabTocilizumab是一种IL-6抑制剂，目前用于风湿病免疫治疗不良反应，包括：类风湿性关节炎和干燥综合征，以及CAR-T治疗相关的细胞因子释放综合征。最近一项单中心的研究提示对于所有包括肺炎在内的所有免疫治疗相关不良反应的患者，在起始使用激素抗拒后，采取激素和Tocilizumab治疗大约有80%的有效率。鉴于Tocilizumab在风湿病免疫治疗不良反应中的效果，对于表现出关节和肺免疫治疗不良反应的患者，可以考虑此药物。至于Tocilizumab是否可以作为激素治疗失败的免疫抑制剂相关肺炎的二线药物选择，目前还没有头对头的与其他二线药物的比较。
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